HDL'yi Arttırmak için Anacetrapib — CETP İnhibitörleri İçin Yeni Umut?

2017'nin ortasında Merck, REVEAL denemeleriyle olumlu sonuçlar verdiğini ve araştırma ilaçları olan anacetrapib ile çok önemli bir sonuç çalışmasının yapıldığını açıkladı. Anacetrapib, HDL kolesterol (“iyi” kolesterol) seviyesini artırmak için tasarlanmıştır. Merck’in basın açıklaması, statin tedavisine eklendiğinde, anacetrapib'in kalp hastalığı riski yüksek olan hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığını önemli ölçüde azalttığını belirtti.

Duyuru çoğu kardiyolog için büyük bir sürpriz oldu.

Neden Sürpriz?

Anacetrapib, HDL kolesterolün kan düzeylerini büyük ölçüde artırmak için özel olarak tasarlanmış bir ilaç sınıfı olan kolesterol ester transfer proteini (CETP) inhibitörüdür. Yüksek HDL kolesterol düzeyleri uzun süredir azalmış kardiyovasküler risk ile ilişkilendirildiğinden, uzmanlar uzun süredir CETP'yi inhibe eden ilaçların kardiyovasküler riski yüksek olan kişilerde oldukça faydalı olacağına inanmaktadır.

Buna göre, 1990'lardan bu yana çeşitli ilaç şirketleri, birkaç CETP inhibitörü geliştirmek ve test etmek için milyarlarca dolar harcadılar. Hem kardiyovasküler uzmanlar hem de yatırımcılar, CETP inhibitörlerinden en az birisinin gişe rekorları kıracağı düşüncesinde neredeyse oybirliği içindeydi.

Bu şekilde sonuçlanmadı. Aslında, 2017 Merck'in duyurulmasından önceki birkaç yıl boyunca, CETP inhibitörleri evrensel olarak eczacılık tarihindeki en pahalı “büstlerden” biri olarak kabul edildi.

Merck’in anacetrapib ile ön başarı beyanı olsa bile, pek çok uzman, genel olarak CETP inhibitörlerinin veya özellikle anacetrapib'in insanların yaşamları veya herhangi bir ilaç şirketinin karları üzerinde olumlu bir etkisi olacağına kuşku duymaktadır.

CETP İnhibitörlerinin Kısa Tarihi

CETP enziminin inhibe edilmesi 1990'lı yıllarda ilaç üreticileri için cazip bir hedef haline geldi; CETP'den yoksun kemirgenlerin yüksek HDL düzeyleri ve ateroskleroz direnci olduğu öğrenildi.

Bundan kısa bir süre sonra (araştırmacılar onları aramaya başladıklarında), CETP genlerinde yüksek HDL seviyeleri ve büyük ölçüde azalmış koroner arter hastalığı (KAH) riski ile ilişkili olduğu ortaya çıkan mutasyonlara sahip olan birkaç kişi de tanımlandı.

Sonuç açıktı: Basitçe CETP'yi inhibe eden ilaçları tasarlayın; böylece HDL seviyelerini yükseltirsiniz ve böylece kardiyovasküler hastalıkları azaltırsınız. Çok fazla çaba harcayarak ve masrafları göz önüne alındığında, birkaç ilaç şirketi bunun için önemli programlar başlattı. Ve 2000'li yılların ortalarında, birçok umut verici CETP inhibitörüyle klinik testler başlatıldı, büyük hayranları ve yumurtadan çıkarılan tavukların coşkulu sayımı için başladı.

Bu yüzden, on yıldan fazla bir süredir, CETP inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları (en azından söylemek gerekirse) hayal kırıklığı yarattığı zaman sürpriz oldu.

Başarısız olan ilk ilaç 2006 yılında torcetrapib (Pfizer) olmuştur. CETP inhibitörü herkesin yapmasını istediği şeyi yapıyor gibiydi: torsetrapib alan kişiler HDL seviyelerinde yüzde 72, LDL kolesterolünde ise yüzde 24 düşüş gösterdiler - bu nedenle kardiyovasküler olaylarda büyük bir düşüş bekleniyordu.

Ancak, tam tersi oldu. Çalışmanın sonunda, torcetrapib'e randomize edilen insanların yüzde 25'i vardı. artırmak kardiyovasküler olaylarda ve ölümlerde yüzde 58 artış. Pfizer hızlı bir şekilde torcetrapib'i terk etti.

Uzmanlar, bu olumsuz sonuçta yaygın, hayrete düşüren sürprizlerini dile getirdiler. Sürpriz, takip eden yıllarda istifaya dönüştü, çünkü geliştirilmekte olan diğer CETP inhibitörleri de HDL kolesterolünde çok büyük artışlar olmasına rağmen sonuçları iyileştiremedi.

Hoffman-La Roche, 2012 yılında, CETP inhibitörü dalcetrapib'in geliştirilmesini durdurdu; bu, büyük klinik deneylerinin ara analizinin klinik bir yararı olmadığını gösterdi.

Ve 2015 yılında Eli Lilly, aynı nedenden ötürü evacetrapib'in gelişimini durdurdu.

2015 yılına kadar neredeyse herkes CETP inhibitörlerinin peşinde koşmanın kör bir yol olduğuna inanıyordu. Gerçekten de Merck, REVAL yargılamasını o zaman aacetrapib ile durdurmayı düşündü, fakat sonunda devam etmeyi seçti.

Merck'in haziran 2017 ilanını yaptığı zaman, CETP inhibitörünün başarısızlığı değil, ortaya çıkan sürpriz olduğu açıktı.

Her iki şekilde de, hiç kimse gerçekten şaşırmamalı

HDL lipoproteinleri ve CETP hakkında bilinenlere yakından bakacak olursak, çeşitli CETP inhibitörleriyle birlikte görülen “şaşırtıcı” sonuçlar pek de şaşırtıcı olmaz.

CETP enziminin etkilerinin çok karmaşık olduğu ve sadece HDL kolesterolü değil aynı zamanda LDL kolesterolü ve lipid metabolizmasının diğer yönleri üzerinde de çeşitli etkileri olduğu ortaya çıkmıştır.Bu karmaşıklık nedeniyle, CETP enzimindeki bir azalmanın klinik sonuçlar üzerinde ne gibi bir etkisinin olacağı önceden tahmin edilemez. Araştırma literatürü aslında CETP inhibisyonunun bazı şartlar altında işleri daha da kötüleştirdiğine dair bol miktarda kanıt sunmaktadır.

Örneğin (belirttiğimiz gibi) CETP aktivitesinde genetik azalmaya sahip bazı kişilerde HDL düzeylerinin yüksek ve kardiyovasküler hastalık riskinin azalmasına karşın, CETP'de farklı tip genetik azalmaya sahip olanların HDL düzeylerinin yüksek olduğu ortaya çıktı. ama bir artmış kalp hastalığı riski. CETP enziminin bazen kişinin genetik profiline, metabolik durumuna ve muhtemelen başka faktörlere bağlı olarak hızlandırılmış aterosklerozu teşvik ettiği ve bazen koruyabildiği görülmektedir.

Bu noktayı göstermek için araştırmacılar, torcetrapib'in kardiyovasküler riski azalttığı (bu ilacın toplam popülasyondaki sonuçları kötüleştirmesine rağmen) belirli bir genetik profili olan ILLUMINATE çalışmasından bir grup insanı tanımlamış görünmektedir. Belki CETP inhibitörlerinin başarılı bir şekilde kullanılması, genetik ve / veya metabolik profilleme kullanarak, hastaların dikkatli seçimini gerektirecektir.

Mesele şu ki, CETP inhibisyonunun başarısı veya başarısızlığı karmaşık ve çok faktörlüdür ve bu ilaçlardan herhangi birinin klinik sonuçları ile “şaşırdığını” iddia eden herhangi biri bu sorunun ne kadar karmaşık olduğunu anlamamış olabilir.

Anacetrapib Büyük Bir Anlaşma Oldu mu?

REVEAL çalışmasında, aterosklerotik vasküler hastalığı olan 30.000'den fazla kişi, yalnızca anasetrapib artı yüksek doz atorvastatin veya atoravstatin almak üzere randomize edildi. Dört yıl sonra, anasetrapib alanlarda kardiyovasküler riskte% 9 azalma oldu. REVEAL çalışmasında ölçülen sonuç, KAH kaynaklı ölüm, kalp krizi ve koroner arter revaskülarizasyonu (yani, baypas ameliyatı ve / veya stent) gereksinimidir. Bununla birlikte, genel mortalitede bir azalma olmadı.

Bir basın açıklamasında Merck, FDA ile uyuşturucu onayı için “dosya yapıp yapmamaya karar vereceğini” söylediler. Bu belirgin suskunluk, başarılı bir klinik çalışmayı ilan eden bir ilaç şirketi basın bülteninde alışılmadık bir durum. Anacetrapib'den faydalanmanın büyüklüğünün, en azından bu ilaçla yapılan uzun süreli tedavideki bilinmeyen risklerle karşılaştırıldığında, bir miktar marjinal görünmesi muhtemeldir.

Anacetrapib, yağ hücrelerinde uzun süre depolanır ve bu nedenle vücutta uzun süre kalır. En sonunda, ender görülen ancak ciddi toksisite ortaya çıkarsa, bu büyük bir endişe haline gelebilir. Bu faktör, şirketin ileriye gidip gitmeyeceğine karar verirken “göz önünde bulundurması” gereken bir faktördür.

Bu yüzden Merck'in bu ilaçtan büyük şeyler beklediği şüpheli görünüyor ve özellikle de bir zamanlar herkesin beklediği gıcırdayan CETP inhibitörünün anaketrapib olması olası görünmüyor.

Şu anda, anasetrapibin, bir şey olursa, kardiyovasküler risk yönetiminde bir niş ajan haline gelmesi daha olası görünmektedir.

DipHealth'den Bir Kelime

Merck’in, KETP inhibitörü anacetrapib ile kliniklerinde başarılı bir sonuç aldığını duyururken, teşvik ederken, şu anda dikkatli bir şekilde göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer CETP inhibitörlerinin hayal kırıklığı yaratan geçmişi, bu özel ilacın özelliklerinden bazıları ve Merck'in ilaç hakkında kararsız göründüğü göz önüne alındığında, bu noktada kardiyovasküler riski azaltmak için önemli bir yeni yol olarak anasetrapib konusunda çok heyecanlı olmamalıyız..