PCSK9 İnhibitörleri Yeni Kolesterol "Mucize" İlaçlar mı?

Yeni bir anti-kolesterol ilaç sınıfı - PCSK9 inhibitörleri - kardiyoloji topluluğu içinde çok fazla vızıltı yaratıyor ve çeşitli raporlar, bu yeni ilaçların statin almakta zorluk çeken hastalar için mükemmel bir alternatif olabileceğini gösteriyor. İlk iki PCSK9 inhibitörü - Repatha (evolucumab) ve Praluent (alirocumab) - 2015 yılında kullanılmak üzere onaylandı.

PCSK9 inhibitör ilaçları gerçekten de kolesterol düşürmede büyük bir buluşu temsil edebilir. Ancak, uzun vadeli güvenlik ve etkinlikleri henüz tam olarak belirlenmemiştir. Bu ve çok yüksek maliyetleri, çoğu doktorun bugün hala klinik tıptaki uygun yerlerinden emin olmadıklarını gösteriyor.

PCSK9 İnhibitörleri Nasıl Çalışır?

Bu ilaçlar karaciğerde "proprotein dönüştürücü / subtilisin / kexin 9" (PCSK9) adlı kolesterol regülatörünü inhibe eder. Karaciğer hücrelerinin yüzeyi, dolaşımdaki LDL partiküllerini (LDL kolesterol içeren) bağlayan ve bunları kandan uzaklaştıran LDL reseptörleri içerir. Hem LDL partikülleri hem de LDL reseptörleri daha sonra LDL partiküllerinin parçalandığı karaciğer hücrelerine taşınır. LDL reseptörleri daha sonra, daha fazla LDL partikülünü “yakalayabilecekleri” karaciğer hücrelerinin yüzeyine geri döner.

PCSK9, LDL reseptörlerine de bağlanan düzenleyici bir proteindir. PCSK9 tarafından bağlanan LDL reseptörleri, hücre yüzeyine geri döndürülmez, bunun yerine hücrenin içinde parçalanır. Bu nedenle PCSK9, karaciğerin LDL kolesterolünü kan dolaşımından alma yeteneğini sınırlar. PCSK9'u inhibe ederek, bu yeni ilaçlar karaciğerin LDL kolesterolünü alma ve LDL kan seviyelerini düşürme yeteneğini etkin bir şekilde iyileştirir.

Yüksek doz statin tedavisine bir PCSK9 inhibitörü eklendiğinde, LDL kolesterol seviyeleri rutin olarak 50 mg / dL'nin altında ve genellikle 25 mg / dL veya daha azına çıkarılır.

PCSK9 İnhibitörleri

PCSK9 düzenleyici proteini 2000'li yılların başında keşfedildiğinde, bilim adamları derhal bu proteinin inhibe edilmesinin LDL kolesterol seviyelerinin ciddi oranda azalmasıyla sonuçlanması gerektiğini hemen anladılar. İlaç şirketleri anında PCSK9 inhibitörlerini geliştirme yarışına girdi.

Dikkat çekici bir şekilde, bu ilaçların ikisi zaten klinik deneylerde geliştirilmiş ve test edilmiştir: evolucumab (Amgen tarafından geliştirilen Repatha) ve alirocumab (Sanlu ve Regeneron tarafından geliştirilen Praluent). Bu ilaçların her ikisi de, sadece PCSK9 üzerinde ve (teorik olarak en azından) başka hiçbir yerde etkisi olmayacak şekilde tasarlanan monoklonal antikorlardır. Her ikisi de deri altı enjeksiyonuyla (insülin tedavisi gibi) uygulanır ve ayda bir veya iki kez verilir.

PCSK9 İnhibitörleri ile Klinik Çalışmalar

Bu yeni ilaçların güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için tasarlanan evolucumab (OSLER denemeleri) ve alirocumab (ODYSSEY denemeleri) ile erken klinik denemeler yapıldı.

Bu çalışmalarda, kolesterol seviyelerinin tedavisi zor olduğu kanıtlanan 4500'ün üzerinde hasta, bu ilaçlardan birini veya diğerini aldı. Hastalar, bir statin ilacı veya bir statin ilacı ile birlikte bir PCSK9 inhibitörü almak üzere randomize edildi. Bunu not et hiçbir hasta sadece PCSK9 inhibitörü ile tedavi edilmedi. Tüm çalışma katılımcılarına statinler verildi.

Bu çalışmaların hepsinde sonuçlar benzerdi - PCLK9 inhibitörü alan hastalarda LDL kolesterolü, sadece statin ile tedavi edilen kontrol gruplarına kıyasla yaklaşık yüzde 60 oranında azaltıldı. Bu erken dönem denemeleri, kardiyovasküler sonuçlardaki gelişmeleri ölçmek için özel olarak tasarlanmamış, ancak PCSK9 inhibitörü almak için randomize edilen insanlarda gözlenen sonuçlar ümit verici görünüyordu.

2016 yılının sonlarında, GLAGOV araştırması, koroner arter hastalığı (KAH) olan 968 kişide, ya evolocumab artı bir statin ya da sadece bir statin ile tedaviye randomize edilen kişilerin, evolocumab alanların hacminde yüzde 1 azalma yaşadığını göstermiştir. Onların aterosklerotik plaklarının - oldukça olumlu bir sonuç.

Bir PCSK9 inhibitörü üzerindeki klinik sonuçları değerlendirmek için tasarlanan ilk büyük deneme olan FOURIER denemesi, 2017 yılının başlarında yayınlandı. Bu büyük çalışma, KAH'li 27.000'den fazla kişiyi aldı ve tekrar evolocumab artı bir statin almak için bunları bir statin almak üzere randomize etti. Ortalama 22 aylık bir takip süresinden sonra, evolocumab grubundaki klinik sonuçlar, sadece mütevazi bir ölçüde olsa da, istatistiksel bir açıdan önemli ölçüde iyileştirildi. Spesifik olarak, bir kalp krizi riski yüzde 1,5 oranında, invaziv tıbbi tedaviye ihtiyaç duyma riski yüzde 1,5 ve inme riski yüzde 0,4 oranında azaltıldı. Ölüm insidansı önemli ölçüde azalmadı. Klinik faydaların büyüklüğünün daha uzun takip süreleriyle iyileşmesi muhtemel olsa da, kesin olarak belgelenmesi birkaç yıl daha sürecektir.

PCSK9 İnhibitörleri ile Yan Etkiler

PCSK9 inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların çoğunda en azından bazı yan etkiler görülmüştür - özellikle enjeksiyon bölgesindeki cilt reaksiyonları, ancak advers reaksiyonlar ayrıca kas ağrısı (statinlerin kas yan etkilerine benzer şekilde) ve nörobilişsel problemleri (özellikle amnezi) de içermektedir. ve hafıza bozukluğu). İlk çalışmalarda bu ikinci yan etki, PCSK9 inhibitörüne randomize edilen hastaların yaklaşık yüzde 1'inde görülmüştür.

Bilişsel problemlerin görülme sıklığı düşük olsa da, bazı uyarıcı bayraklar gündeme getirmiştir. FOURIER çalışmasının bir alt çalışmasında, evolocumab artı statin alan insanlar arasında bilişsel işlevsellikte, sadece statin alan insanlarla karşılaştırıldığında anlamlı bir fark yoktu. Bununla birlikte, kolesterol seviyelerinin uzun süre çok düşük seviyelere çıkarılmasının, hangi ilaçları kullanırsanız kullanın bilişsel düşüş riskini arttırıp arttırmayacağı sorusu devam etmektedir. Yine, bu önemli soruyu daha iyi ele almak için uzun vadeli takip gereklidir.

Perspektifte PCSK9 İnhibitörleri

PCSK9 inhibitörleri gerçekten de kolesterol tedavisinde ve kardiyovasküler riski azaltmada büyük bir buluş olabilir. Bununla birlikte, tüm coşkunun birçok kardiyolog tarafından ifade edilmesine rağmen, şimdilik işleri uygun bir perspektif içinde tutmalıyız.

İlkBununla birlikte, bu yeni ilaçlarla yapılan kardiyovasküler sonuçlar belirgin şekilde iyileşmiş gözükse de (nispeten kısa süreli çalışmalarda), şu ana kadarki iyileşmenin büyüklüğü çok büyük değil. Bu ilaçların ne kadar fayda sağladığını ve özellikle de sonunda uzun vadeli bir ölüm faydası sağlayıp sağlamayacaklarını gerçekten görmek için daha uzun süreli takip gerekli olacaktır.

İkincitüm modern “tasarımcı ilaçları” (belirli bir moleküler hedef için özel olarak hazırlanan ilaçlar) gibi, PCSK9 inhibitörleri çok, çok pahalıdır. Bunların kullanımı, en azından ilk yıllarda, neredeyse kesinlikle çok yüksek risk altında olan ve ailesinin hiperkolesterolemisi olan insanlar gibi, statinlerle riski önemli ölçüde azaltılamayan kişilerle sınırlı olacaktır.

ÜçüncüBu ilaçlar statin tedavisinin yerine konulurken, bugüne kadar yapılan klinik çalışmaların bunları kullandıklarını dikkatlice not etmeliyiz. ek olarak statinler ve statinler yerine değil. Bu yüzden, bize canlı statin ikameleri haline gelip gelmeyeceklerini söyleyecek klinik verilerimiz yok.

DördüncüPCSK9 ilaçlarının güvenlik profili şu ana kadar ümit verici görünmekle birlikte açık sorular var; bilhassa, uzun süre kolesterolü aşırı düşük seviyelere sürüp sürmemeye gelince, özellikle bilişsel işlev açısından en azından kısmen verimsiz olabilir.