Meme Kanseri Riskini Artıran BRCA Olmayan Gen Mutasyonları

BRCA gen mutasyonları hakkında sıkça konuşulanlara ek olarak, kayda değer sayıda diğer kalıtsal gen mutasyonları, meme kanseri gelişme riskini arttırır.Aslında, 72'den fazla gendeki mutasyonların riske katkıda bulunduğu ve kanser genetiği konusundaki bilgilerimiz arttıkça meme kanseri riskini artıran BRCA dışı gen mutasyonlarının artması beklenmektedir.

BRCA1 ve BRCA2 gen mutasyonlarına ek olarak, bunlardan bazıları ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 ve daha birçok mutasyonları içerir. Bu BRCA1 / BRCA2 dışı mutasyonların ailesel meme kanserinde ne kadar önemli olduğunu ve daha yaygın olarak bulunanların bazı özelliklerine bakalım.

Kalıtsal Meme Kanseri

Şu anda meme kanserlerinin yüzde 5 ila 10'unun genetik veya ailesel olduğu düşünülüyor (bu sayı daha fazla öğrendiğimiz gibi değişebilir), ancak bu kanserlerin hepsinin BRCA mutasyonlarından kaynaklanmadığı düşünülüyor.

En fazla yüzde 29 (ve muhtemelen daha az) kalıtsal meme kanserleri, BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonları için pozitif testler yapar ve birçok kişi, bilinen diğer genetik değişiklikler için test yapmaya devam eder.

Kalıtsal kanserin arkasındaki bilim, çok kafa karıştırıcı ve eksik konuşmamaktan endişe verici olduğu için, gen mutasyonlarının biyolojisinden ve DNA'daki bu değişikliklerin kanser gelişiminde nasıl bir rol oynadığından bahsetmekle başlamak yararlı olacaktır.

Kalıtsal ve Elde Edilen Gen Mutasyonları

Mutasyonlar hakkında konuşurken, kalıtsal ve edinilmiş gen mutasyonları arasında ayrım yapmak önemlidir.

Kazanılmış veya somatik gen mutasyonları son yıllarda çok fazla ilgi görmüştür, çünkü bu mutasyonlar kanserin büyümesini sağlayan değişikliklere neden olmaktadır. Hedeflenen tedaviler, bu değişikliklerle ilgili spesifik yolları hedef alan ilaçlar, akciğer kanseri gibi bazı kanserlerin tedavisini önemli ölçüde geliştirmiştir.

Ancak kazanılmış mutasyonlar doğumdan itibaren mevcut değildir, fakat doğumdan sonra herhangi bir zamanda kanser hücresi haline gelme sürecinde oluşur. Bu mutasyonlar vücuttaki sadece bazı hücreleri etkiler. Bir ebeveynden miras alınmazlar, fakat hücrelerdeki DNA, çevreden kaynaklanan hasarlara veya vücudun normal metabolik işlemlerinin bir sonucu olarak maruz kaldıklarından “edinilirler”.

Miras kalan ya da mikrop çizgisi mutasyonları, aksine, insanların doğdukları ve bir ya da iki ebeveynden geçen genetik değişikliklerdir. Bu mutasyonlar vücudun tüm hücrelerini etkiler. Bir kişinin kanser geliştirme şansını artırabilen ve kalıtsal veya ailesel meme kanseri olarak bilinen şeyleri hesaba katan bu miras mutasyonlar (ve diğer genetik değişiklikler).

Meme Kanserli Bir Aile Tarihini Anlamak

Kalıtsal Gen Mutasyonları Kanser Riskini Nasıl Artırır?

Birçok insan, anormal bir genin veya genlerin kombinasyonlarının nasıl meme kanserine yol açabileceğini merak ediyor ve biyolojiyle ilgili kısa bir tartışma, bu mutasyonlara sahip olan herkesin neden kanser geliştirmemesi gibi birçok sorunun anlaşılmasında yardımcı oluyor.

DNA'mız, protein üretimi için kullanılan bir plan veya koddur. Harita veya kod yanlış olduğunda (belirli bir gendeki "harfler" gibi), bir proteini sentezlemek için yanlış talimatlar verir. Anormal protein daha sonra olağan işini yapamaz. Tüm gen mutasyonları kanser riskini arttırmaz ve aslında çoğu değildir. Hücrelerin büyümesinden ve bölünmesinden sorumlu genlerdeki mutasyonlar veya "sürücü mutasyonları" kanserlerin büyümesini tetikleyen faktörlerdir. Mutasyona uğradığında kanser olarak bilinen kontrolsüz büyümeye yol açabilecek iki ana gen türü vardır: onkogenler ve tümör baskılayıcı genler.

Meme kanseri riski yüksek olan birçok gen, tümör baskılayıcı genlerdir. Bu genler, hücrelerdeki DNA'ya zarar vermeyi (ortamdaki toksinlerin zarar görmesini veya hücrelerdeki normal metabolik süreçleri) tamir etmeyi sağlayan proteinleri kodlar, onarılamayan hücreleri elimine etmeye veya büyümeyi başka şekillerde düzenlemeye yarar. BRCA1 ve BRCA2 genleri, tümör baskılayıcı genlerdir.

Bu genlerin birçoğu otozomal çekiniktir, yani her insan genin bir kopyasını her bir ebeveynden devralır ve kanser riskini arttırmak için her iki kopya da mutasyona uğratılmalıdır. Basitçe, bu, genetik ve çevresel faktörlerin (diğer gende edinilmiş bir mutasyon) bir kombinasyonunun, kanser gelişimine neden olmak için birlikte hareket etmesi gerektiği anlamına gelir. Buna ek olarak, genellikle, bir hücrenin kanser hücresi haline gelmesi için birkaç mutasyon oluşmalıdır.

Kansere Genetik Bir Eğilim Yapmanın Anlamı

Gen Penetrance

Tüm gen mutasyonları veya genetik değişiklikler, meme kanseri riskini aynı derecede arttırmaz ve bu, genetik test yapmayı düşünen herkes için önemli bir kavramdır, özellikle çoğu insan BRCA mutasyonlarının verdiği yüksek riski duyduğundan. Gen penetrasyonu, durumu yaşayacak mutasyona sahip insanların oranı (bu durumda meme kanseri gelişir) olarak tanımlanır.

Bazı mutasyonlar için meme kanseri riski çok yüksektir. Diğerleri için ise risk sadece 1,5 katına kadar arttırılabilir. Muhtemel önleyici seçeneklerden bahsederken bunu anlamak önemlidir.

Epigenetik

Genetiği ve kanseri anlamada önemli olan bir başka önemli kavram burada ayrıntılı olarak araştırmak için çok karmaşık olsa da, epigenetik kavramıdır. DNA’daki baz çiftlerinde (nükleotitler) veya bir proteini kodlayan harflerde değişiklikler içermeyen değişikliklerin, kanser gelişiminde olduğu kadar önemli olabileceğini öğrendik. Başka bir deyişle, DNA'nın omurgasındaki yapısal değişiklikler yerine, mesajın okunma veya ifade edilme şeklini değiştiren moleküler değişiklikler olabilir.

BRCA Olmayan Gen Mutasyonları

BRCA gen mutasyonları, meme kanseri ile ilişkili en iyi bilinen genetik anormalliktir, ancak aile geçmişine dayanarak meme kanserine yatkın olan ve negatif test eden kadınlar olduğu açıktır.

Bir 2017 çalışması, BRCA mutasyonlarının kalıtsal meme kanserlerinin sadece yüzde 9 ila yüzde 29'unu oluşturduğunu buldu. 20 ila 40 bilinen başka bir mutasyon için test yapılsa bile, kadınların sadece yüzde 4 ila 11'i pozitif test etti. Başka bir deyişle, kalıtsal meme kanseri olduğundan şüphelenilen kadınların yüzde 64 ila 86'sı hem BRCA mutasyonları hem de 20 ila 40 diğerleri için negatif test etti.

BRCA1 Dışı / BRCA2 Ailesel Meme Kanseri

Meme kanseri riskini artıran gen mutasyonları hakkındaki bilgilerimiz hala eksik, ancak artık kalıtsal meme kanserine bağlı en az 72 gen mutasyonu olduğunu biliyoruz. Bu mutasyonların (ve henüz keşfedilmemiş olanların), BRCA gen mutasyonları için negatif test eden kalıtsal meme kanserlerinin yüzde 70 ila 90'ından sorumlu olduğu düşünülmektedir. BRCAX kısaltması, BRCA1 BRCA2 ile ilişkili olmayan aile meme kanseri için geçerli olan bu diğer mutasyonları tanımlamak için icat edilmiştir.

Kalıtsal Meme Kanserine Bağlı 72 Genetik Mutasyon

Aşağıdaki genetik anormallikler sıklıkları, bunlarla ilişkili risk miktarı, bağlandıkları meme kanseri türü ve mutasyonlarla ilişkili diğer kanserler bakımından farklılık gösterir.

Bu meme kanserlerinin çoğu kalıtsal olmayan veya sporadik meme kanserlerine benzer özelliklere (kanser tipi, östrojen-reseptör durumu ve HER2 durumu) benzer, ancak istisnalar da vardır. Örneğin, bazı mutasyonlar, içindeki mutasyonlar dahil olmak üzere, üçlü negatif meme kanseri ile daha güçlü bir şekilde ilişkilidir. BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, ve RAD51D.

Mutasyonlardaki Değişkenlik

Aşağıdaki gen mutasyonlarına sahip olan herkes aynı değildir. Genel olarak, bu genlerin mutasyona uğradığı yüzlerce yol olabilir. Bazı durumlarda, gen tümör büyümesini baskılayan proteinler üretecektir, ancak proteinler normal protein kadar iyi çalışmayacaktır. Diğer mutasyonlarda, protein hiç üretilmeyebilir.

BRCA (Karşılaştırma İçin Kısa Bir Gözden Geçirme)

BRCA 1 gen mutasyonları ve BRCA2 gen mutasyonları, ikisi de bu riskte biraz farklı olsa da, hem meme kanseri gelişme riskinin artması hem de bazı diğer kanserlerle ilişkilidir.

Ortalama olarak, BRCA1 mutasyonu olan kadınların yüzde 72'si ve BRCA2 genlerini mutasyona uğrayan yüzde 69'u, 80 yaşına kadar meme kanseri geliştirecektir.

Ek olarak, bu mutasyonlarla ilişkili meme kanserleri de farklı olabilir. BRCA1 mutasyonu olan kadınlarda meme kanseri üçlü negatif olma olasılığı daha yüksektir. Yüzde 75 kadarı östrojen reseptörü negatiftir ve ayrıca HER2 pozitif olma olasılığı daha düşüktür. Ayrıca daha yüksek bir tümör derecesine sahip olma olasılıkları daha yüksektir. BRCA2 mutasyonlu kadınlarda meme kanserleri, aksine, BRCA gen mutasyon taşıyıcıları olmayan kadınlarda kansere benzer.

ATM Gen (ATM Serin / Treonin Kinaz)

ATM geni, hücrelerin büyüme hızını kontrol etmeye yardımcı olan proteinleri kodlar. Ayrıca, bu hasarı onarabilen enzimleri aktive ederek hasarlı hücrelerin (toksinlerden DNA hasarını sürdüren hücreler) onarılmasına yardımcı olurlar.

Mutasyona uğramış genin iki kopyasına sahip olanlar, ataksi-telanjiektazi olarak bilinen nadir bir otozomal resesif sendroma sahiptir. Ataksi-telanjiektazi ile, kusurlu proteinler sadece kanser riskini arttırmakla kalmaz, aynı zamanda beyindeki bazı hücrelerin çok yakında ölmesine neden olarak ilerici bir nörodejeneratif bozuklukla sonuçlanır.

Genin sadece bir adet mutasyona uğramış kopyasına sahip olan insanlar (nüfusun yaklaşık yüzde 1'i), yüzde 20 ila yüzde 60 arasında yaşam boyu meme kanseri riski taşımaktadır.

Bu mutasyona sahip kişilerin erken yaşta meme kanserine yatkın olduğu ve iki taraflı meme kanseri olduğu düşünülmektedir.

Meme MRG'lerinde meme kanseri taraması 40 yaşından itibaren önerilmektedir ve kadınlar önleyici mastektomileri düşünmek isteyebilirler. Mutasyona uğramış bir ATM genine sahip kişilerde ayrıca tiroid ve pankreas kanserlerine yatkın oldukları ve radyasyona daha duyarlı oldukları görülmektedir.

PALB2

PALB2 genindeki mutasyonlar da kalıtsal meme kanserinin önemli bir nedenidir. PALB2 geni, hücrelerde hasarlı DNA'yı onarmak için BRCA2 proteini ile birlikte çalışan bir proteini kodlar. Genel olarak, PALB2 mutasyonu olan meme kanseri riski yaşam boyu değişebilmesine rağmen yüzde 58 kadar yüksektir. Risk, 40 yaşın altındaki kadınlar için ortalamanın 8 ila 9 katıdır, ancak 60 yaşın üzerindeki kadınlar için ortalama 5 katıdır.

Genin bir kopyasını taşıyanlarda yüzde 14'ü, 50 yaşına kadar yüzde 70 ve yüzde 70'i (BRCA mutasyonlarına göre daha az) meme kanseri geliştirir.

PALB2 mutasyonu olan ve meme kanseri gelişen insanlar hastalıktan ölme riskini arttırabilir.

Mutasyona uğramış PALB2 geninin 2 kopyasını alan kişiler, çok az sayıda kırmızı kan hücresi, beyaz kan hücresi ve trombosit sayısı ile karakterize edilen bir tür Fanconi anemisine sahiptir.

CHEK2

CHEK2 geni, DNA'da hasar oluştuğunda aktif olan bir proteini kodlar. Aynı zamanda hücre onarımında rol alan diğer genleri aktive eder.

CHEK2 kesme mutasyonlarının taşıyıcıları için yaşam boyu risk, etkilenen akraba olmayan bir kadın için yüzde 20, ikinci derece akraba olan bir kadın için yüzde 28, birinci derece akraba olan bir kadın için yüzde 34 ve hem birinci hem de ikinci derece akraba olan kadın etkilendi.

Hem erkekler hem de kadınlar için, gen ayrıca kolon kanseri ve Hodgkin dışı lenfoma riskini de arttırır.

CDH1

CDH1'deki mutasyonlar kalıtsal gastrik kanser sendromu olarak bilinen bir duruma neden olur.

Bu geni miras alan insanlar, mide kanseri geliştirmek için yüzde 80'e ve lobüler meme kanseri geliştirmek için yüzde 52'ye kadar yaşam riski taşımaktadır.

Gen, hücrelerin birbirine yapışmasına yardımcı olan bir proteini (epitelyal cadherin) kodlar (kanser hücreleri ve normal hücreler arasındaki farklardan biri, kanser hücrelerinin bu yapışmayı sağlayan kimyasallardan yoksun olmasıdır). Bu mutasyonu alan insanlarda kanserler, metastaz yapma olasılığı daha yüksektir.

PTEN

PTEN genindeki mutasyonlar en yaygın tümör baskılayıcı gen mutasyonlarından biridir. Gen, hücrelerin büyümesini düzenleyen proteinleri kodlar ve hücrelerin birbirine yapışmasına yardımcı olur.

Gendeki mutasyonlar kanser hücrelerinin tümörden ayrılma ve metastaz yapma riskini arttırıyor gibi görünmektedir. PTEN, Cowden sendromunun yanı sıra PTEN hamartoma tümör sendromu adı verilen bir sendromla ilişkilidir.

PTEN mutasyonu taşıyan kadınlar, ömür boyu yüzde 85'e kadar meme kanseri geliştirme riski taşır ve ayrıca fibrokistik hastalık, adenoz ve intraductal papillomatozis gibi iyi huylu meme değişikliği riski de vardır.

Mutasyonlar ayrıca rahim kanseri (ve benign uterin fibroidleri), tiroid kanseri, kolon kanseri, melanom ve prostat kanseri riskinin artmasıyla da bağlantılıdır.

Kansere bağlı olmayan semptomlar arasında büyük baş büyüklüğü (makrosefali) ve hamartomalar olarak bilinen iyi huylu tümörler oluşma eğilimi vardır.

STK11

STK11'deki mutasyonlar Peutz-Jegher sendromu olarak bilinen genetik bir durumla ilişkilidir. STK11, hücre büyümesine katılan bir tümör baskılayıcı gendir.

Artan meme kanseri riskine ek olarak (ömür boyu yüzde 50'ye kadar risk taşır), sendromda bazıları kolon kanseri, pankreas kanseri, mide kanseri, yumurtalık kanseri, akciğer kanseri, bunlardan bazıları; rahim kanseri ve daha fazlası.

Mutasyonla ilişkili kansere bağlı olmayan durumlar, sindirim sisteminde ve idrar sisteminde kanserli olmayan polipleri, yüzün ve ağzın iç kısmının çillenmesini ve daha fazlasını içerir. Meme kanseri taraması, 20'li yaşlarda başlayan ve sıklıkla mamogramı olan veya olmayan MRI'lı kadınlar için önerilmektedir.

TP53

TP53 geni, anormal hücrelerin büyümesini durduran proteinleri kodlar.

Bu mutasyonlar kanserde oldukça yaygındır. Edinilen p53 genindeki mutasyonlar kanserlerin yaklaşık yüzde 50'sinde bulunur.

Kalıtsal mutasyonlar daha az yaygındır ve Li-Fraumeni sendromu veya Li-Fraumeni benzeri sendrom (daha düşük kanser riski olan) olarak bilinen koşullarla ilişkilidir. Mutasyonu miras alan kişilerin çoğunluğu 60 yaşına kadar kanser geliştirir ve meme kanserine ek olarak kemik kanseri, adrenal kanser, pankreas kanseri, kolon kanseri, karaciğer kanseri, beyin tümörleri, lösemi ve daha pek çok şey geliştirmeye eğilimlidir. Mutasyonu olan kişilerin birden fazla primer kanser geliştirmesi nadir değildir.

P53 genindeki kalıtsal mutasyonların kalıtsal meme kanseri vakalarının yaklaşık yüzde 1'ini oluşturduğu düşünülmektedir. Mutasyonla ilişkili meme kanserleri sıklıkla HER2 pozitiftir ve yüksek bir tümör derecesine sahiptir.

Lynch Sendromu

Lynch sendromu veya kalıtsal polipoz olmayan kolorektal kanser, PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ve EPCAM dahil olmak üzere birkaç farklı gendeki mutasyonlarla ilişkilidir.

Özellikle PMS2, meme kanseri riskinin iki katı ile ilişkilendirilmiştir. Gen, hasarlı DNA'yı tamir eden bir proteini kodlayan bir tümör baskılayıcı gen olarak işlev görür.

Meme kanserine ek olarak, bu mutasyonlar kolon, yumurtalık, rahim, mide, karaciğer, safra kesesi, ince bağırsak, böbrek ve beyin kanserleri için yüksek risk taşır.

Diğer Mutasyonlar

Meme kanseri gelişme riskinin artmasıyla ilişkili başka gen mutasyonları vardır ve yakın gelecekte daha fazla keşfedilmesi beklenmektedir. Bunlardan bazıları:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• Rad50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Meme Kanseri ve Genetik Testler

Şu anda, BRCA gen mutasyonlarının yanı sıra ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B ve TP53 mutasyonları için testler yapılabilir. yakın gelecekte çarpıcı biçimde.

Bununla birlikte, bu testleri yapmak birçok soruyu da beraberinde getiriyor. Örneğin, kalıtsal meme kanseri olan kim olabilir ve kimler test edilmelidir? Bu genlerden biri için pozitif test yaparsanız ne yapmalısınız?

İdeal olarak, herhangi bir test sadece genetik bir danışmanın rehberliğinde ve yardımında yapılmalıdır. Bunun iki sebebi var.

Birincisi, riskinizi artırabilecek bir mutasyon taşıdığınızı öğrenmenin yıkıcı olabileceği ve önerilen yönetim ve taramanın farkında olan birinin rehberliği paha biçilemez.

Daha önce belirtildiği gibi, bazı mutasyonlar yüksek risk, diğerleri ise daha düşük risk vermektedir. Bazı mutasyonlar yaşamın erken dönemlerinde (20'li yaşlarda) diyelim ki diğerleri erken tarama gerektirmeyebilir. Genetik bir danışman, sahip olabileceğiniz diğer risk faktörlerini göz önünde bulundururken, belirli mutasyonlarınızı taramak için şu anda önerilenleri öğrenmenize yardımcı olabilir.

Genetik danışmaların bu kadar önemli olmasının diğer bir nedeni, testleriniz negatif olsa bile önemli bir meme kanseri riski taşımanız olabilir. Öğrenecek çok şey var ve genetik bir danışman, negatif teste rağmen yüksek risk taşıyabilir olup olmadığını görmek için aile geçmişinize bakmanıza yardımcı olabilir ve buna göre tarama planlayabilir.

Meme Kanseri İçin Genetik Test

Kalıtsal Meme Kanseri Desteği

Tıpkı meme kanseri teşhisi konan kişilerin desteğe ihtiyacı olduğu gibi, riski artıran genleri taşıyanların desteğe ihtiyacı vardır. Neyse ki, özellikle bu durumda insanları desteklemeye odaklanan organizasyonlar var.

Güçlendirilmiş Kanser Riskimizle Yüzleşme'nin bir kısaltması olan FORCE'nin bir kuruluşu, kalıtsal kansere maruz kalanlar için bir yardım hattı, mesaj panosu ve bilgiler sunmaktadır.

İnsanların kalıtsal meme kanseri teşhisi ile ilgili kararlarla başa çıkmalarına yardımcı olmak için diğer kuruluşlar ve destek toplulukları mevcuttur.

"Önleyici" terimi, FORCE tarafından meme kanserine yatkınlığı yaşayan insanları tanımlamak için kullanılmıştır. Karşılaştığınız durum buysa, yalnız değilsiniz ve #previvor etiketini kullanarak, başkalarını Twitter'da ve diğer sosyal medya kuruluşlarında bulabilirsiniz.

DipHealth'den Bir Kelime

BRCA mutasyonlarının ötesinde meme kanseri riskini artıran birçok farklı gen mutasyonunu öğrenmek çok zor olabilir, ancak bu "diğer" mutasyonlar, BRCA mutasyonlarının ailesel meme kanserlerinin nispi azınlığını oluşturduğunu bilmek çok önemlidir. Aynı zamanda kalıtsal meme kanserine bakan bilim hala başlangıç ​​aşamasındadır ve öğrenecek çok şey vardır. Endişeleniyorsanız bir mutasyonunuz olabilir veya yaptığınızı öğrenmişseniz, olabildiğince fazla şey öğrenmeniz yararlı olacaktır. FORCE gibi kalıtsal kanser organizasyonları size sadece daha fazla bilgi vermekle kalmaz, aynı zamanda benzer soru ve kaygıları olan bir yolculukla karşı karşıya kalan diğer insanlarla bağlantı kurmanıza yardımcı olabilir.