Fabry Hastalığı: Belirtileri, Nedenleri, Tanı, Tedavi

Fabry hastalığı, normalde vücudun hücrelerinde sfingolipitler adı verilen yağda çözünen belirli bileşikleri sindiren bir enzimdeki kusurların neden olduğu nadir bir genetik hastalıktır. Bu bileşikler zaman içinde lizozomlarda birikir ve zarar verir. Fabry hastalığı, kalp, akciğerler ve böbrekler gibi birçok farklı organı etkileyebilir ve çok çeşitli semptomlara neden olabilir.

Fabry hastalığı, lizozomal depo hastalığı ve ayrıca bir sfingolipidoz olarak kabul edilir ve X kromozomundan geçirilir. Hastalık ilk olarak 1898'de Dr. William Anderson ve Johann Fabry ve ayrıca mutasyonlar tarafından etkisiz hale getirilen lizozomal enzime atıfta bulunarak "alfa-galaktosidaz A eksikliği" olarak da bilinir.

Kelimenin eş anlamlıları Fabry Disease

• Alfa-galaktosidaz A eksikliği
• Anderson-Fabry hastalığı
• Anjiokeratoma corporis diffusum
• Diffüz anjiyokeratom
• Seramid triheksosidaz eksikliği
• GLA eksikliği

belirtiler

Semptomların gelişme yaşı, ayrıca spesifik semptomların kendileri, Fabry hastalığının tipine bağlı olarak değişebilir. Klasik Fabry hastalığında en erken belirtiler çocukluk veya ergenlik döneminde ortaya çıkar ve bir kişinin hayatı boyunca belirtilerin ve belirtilerin tahmin edilebilir bir şekilde ilerlemesini takip eder. Bununla birlikte, Fabry hastalığı olan kişiler bu semptomların hepsini geliştirmeyebilir.

Fabry hastalığının erken belirtileri, ellerde ve ayaklarda sinir ağrısı ve anjiyokeratom olarak bilinen ciltte küçük, koyu lekelerdir. Daha sonra tezahürler sinir sistemini, terleme yeteneğinin azalmasını, kalbi ve böbrekleri içerebilir. Bazı kişiler, semptomların yaşamda daha sonra ortaya çıkmadığı ve daha az organ içerdiği klasik olmayan bir Fabry hastalığına sahiptir.

Çocukluk / Genç Öncesi - Gençlere

• Ellerde veya ayaklarda ağrı, uyuşma veya yanma
• Kulak veya gözlerde telangiektazi veya "örümcek damarları"
• Deride küçük, koyu lekeler (anjiokeratom), genellikle kalçalar ve dizler arasında
• Karın ağrısı, kramp ve sık bağırsak hareketleriyle irritabl barsak sendromunu taklit eden gastrointestinal problemler
• Bir göz doktoru tarafından tespit edilebilen göz korneanı veya kornea distrofisi bulanıklığı görülür ve genel olarak değil görme bozukluğu
• Kabarık üst göz kapakları
• Raynaud fenomeni

Genç yetişkinlik

• Daha büyük telangiectasias
• Daha fazla anjiyokeratom, veya ciltte küçük koyu lekeler
• Vücut ısısını düzenleyen terleme ve zorluk zorluğu
• Lenfödem veya ayak ve bacaklarda şişlik

Yetişkinlik, Orta Yaşam ve Ötesi

• Kalp hastalığı, aritmi ve mitral kapak problemleri
• Böbrek hastalığı
• İnme
• Multipl skleroz benzeri semptomlar, yani sivilceli sinir sistemi semptomları

Zamanla, Fabry hastalığı, kalp kasının bir tür anormal sertlik geliştirdiği, kısıtlayıcı kardiyomiyopati olarak bilinen bir kalp rahatsızlığına neden olabilir. Sertleştirilmiş kalp kası hala normalde sıkıştırabilir veya büzüşebilir, böylece normalde kan pompalayabilir, diyastolik veya doldurma aşamasında kalp atışının tam olarak gevşemesi daha az ve daha az olur.

Bu koşulu ismini veren kalbin sınırlı bir şekilde doldurulması, akciğerlerde ve diğer organlarda tıkanıklığa neden olabilen ventriküllere girmeye çalışırken kanın geri çekilmesine neden olur.

Fabry hastalığı olan hastalar yaşlandıkça, küçük kan damarlarına verilen hasar, böbrek fonksiyonlarında azalma gibi ek problemlere neden olabilir. Fabry hastalığı ayrıca dysautonomia olarak bilinen sinir sisteminde bir soruna neden olabilir. Özellikle otonom sinir sistemi ile ilgili bu problemler, vücut ısısını düzenleyen zorluklardan ve Fabry hastalığı olan bazı kişilerin yaşadığı terlememekten sorumludur.

Kadınlarda Belirtileri

Kadınların erkekler kadar ciddi şekilde etkilenmesi mümkündür, ancak Fabry hastalığının X'e bağlı genetiği nedeniyle, erkekler kadınlardan daha sık ciddi şekilde etkilenir.

Etkilenen bir X kromozomu olan kadınlar, hastalığın asemptomatik taşıyıcıları olabilir veya semptomlar geliştirebilirler; bu durumda semptomlar, klasik Fabry hastalığına sahip erkeklerde olduğundan daha değişkendir. Dikkat çekici bir şekilde, Fabry hastalığı olan kadınların sıklıkla lupus veya başka koşullar olduğu gibi yanlış tanı konabileceği bildirilmiştir.

Daha ciddi vakalarda, dişiler normal X kromozomları etkilenen hücrelerde rastgele inaktive olduğunda ortaya çıktığı düşünülen “klasik benzeri Fabry sendromuna” sahip olabilir.

Diğer belirtiler

Klasik Fabry hastalığına sahip kişiler, akciğerlerdeki semptomlar, kronik bronşit, hışıltılı solunum veya solunum zorluğu gibi diğer semptomlara sahip olabilir. Ayrıca osteopeni veya osteoporoz dahil kemik mineralizasyonu ile ilgili problemleri olabilir. Öncelikle böbrekler bölgesinde sırt ağrısı tarif edilmiştir. Fabry sendromlu kişilerde kulakların çınlaması veya kulak çınlaması ve baş dönmesi oluşabilir. Depresyon, anksiyete ve kronik yorgunluk gibi akıl hastalıkları da yaygındır.

Nedenler

Fabry hastalığından etkilenen insanlar için sorun lizozomlarda başlar. Lizozomlar, biyolojik maddelerin sindirilmesi veya parçalanması işini yapan hücrelerin içindeki küçük enzim torbalarıdır. Vücudun başka türlü parçalayamayacağı ve vücutta birikebilecek malzemeyi temizlemeye, elden çıkarmaya ve / veya geri dönüştürmeye yardımcı olurlar.

Lizozomal Enzim Eksikliği

Lizozomların bileşikleri sindirmek için kullandıkları enzimlerden birine alfa-galaktosidaz A veya alfa-Gal A denir. Fabry hastalığında bu enzim kusurludur ve bu nedenle Fabry hastalığı alfa-Gal A eksikliği olarak da bilinir. Bu enzim normal olarak globotriaosylceramide adı verilen belirli bir yağ türünü veya sfingolipidi parçalamaktadır.

Genel olarak, bir enzimin bir kusura sahip olması ve hala bazı normal fonksiyonlarını yerine getirmesi mümkündür. Fabry hastalığında, bu kusurlu enzim işini başararak ne kadar iyi olursa, kişinin semptomları o kadar düşüktür. Fabry hastalığı semptomlarına sahip olmak için, enzimin aktivitesinin normalin yaklaşık yüzde 25'ine düşürülmesi gerektiği düşünülmektedir.

Fabry Hastalığı Varyantları

Kusurlu enzimin ne kadar iyi veya kötü çalıştığına bağlı olarak farklı Fabry hastalığı biçimlerinin oluştuğu bilinmektedir. Fabry hastalığının “klasik şekli” olarak adlandırılan kişilere sahip olanlarda, kusurlu enzim gerçekten pek de işlev görmez. Bu, sfingolipidlerin çok çeşitli hücrelerde birikmesine neden olarak bileşiklerin çok çeşitli dokularda, organlarda ve sistemlerde birikmesine neden olur. Bu tür derin enzim eksikliği vakalarında, hücreler, neredeyse tüm organlarda zamanla biriken ve Fabry hastalığına bağlı hücresel hasara ve yaralanmaya neden olan globotriaosylceramide adlı bir glikozfingolipidleri parçalayamazlar.

Atipik veya Daha Sonra Başlangıçlı Fabry Hastalığı

Fabry hastalığının diğer formlarında, enzim hala yarı zamanlı olarak veya normalin yaklaşık yüzde 30'u kadar aktivite ile çalışır. Bu formlar “atipik Fabry hastalığı” veya “daha ​​geç başlayan Fabry hastalığı” olarak bilinir ve bir kişi 40'lı, 50'li ve hatta on yıl sonraya ulaşana kadar tıbbi yardıma gelmeyebilir. Bu durumlarda, genellikle kalpte, hala zararlı etkiler vardır. Bu nedenle, açıklanamayan kalp problemleri için değerlendirilen bir insanda hastalık bazen tesadüfen keşfedilir.

Kalıtım Örüntüsü

Fabry hastalığı, X-kromozomu üzerinde mutasyona uğramış veya kusurlu gen anlamına gelen, X'e bağlı bir şekilde kalıtsaldır. X ve Y kromozomları muhtemelen bebeğin cinsiyetini erkek veya kadın olarak belirlemedeki rolleriyle bilinir. Dişilerde iki X kromozomu varken, erkeklerde bir X kromozomu ve bir Y kromozomu vardır. Bununla birlikte, X ve Y kromozomları, bir çocuğun cinsiyetini belirleyenlere ek olarak üzerinde birçok başka genlere sahiptir. Fabry hastalığı durumunda, X kromozomu, alfa-Gal A enzimini kodlayan kusurlu geni taşır.

Fabry hastalığı olan erkekler, X kromozomlarını kızlarının hepsine geçirir, böylece etkilenen erkeklerin tüm kızları, Fabry hastalığı için geni taşır. Etkilenen erkekler yapar değil Fabry hastalığı genini geçmek herhangi oğulları arasında, oğulları tanımı gereği, babalarının Y kromozomunu alırlar ve Fabry hastalığını babalarından miras alamazlar.

Fabry genine sahip bir kadının çocuğu olduğunda, normal X kromozomunu çocuğa geçirme şansı 50:50 olur. Ayrıca, Fabry genine sahip bir kadınla doğan her kızın ve her oğlunun, etkilenen X kromozomunu miras alma ve Fabry genine sahip olma ihtimalinin yüzde 50'si de vardır. Fabry hastalığının 40.000-60.000 erkekten birini etkilediğine inanılırken, kadınlarda prevalans bilinmemektedir.

Teşhis

Fabry hastalığı nadir olduğundan tanı, bir bireyin kendisinden muzdarip olduğu şüphesiyle başlar. Sinir ağrısı, ısı intoleransı, terleme yeteneğinin azalması, ishal, karın ağrısı, koyu cilt lekeleri ve köpüklü idrar gibi belirtiler Fabry hastalığına işaret edebilir.

Gözdeki korneanın bulanıklaşması, şişme veya ödem ve anormal kalp bulguları da ipucu olabilir. Fabry hastalığı bağlamında kalp hastalığı veya felç öyküsü, daha sonra yaşamda teşhis edilenlerde de dikkate alınabilir.

Ardından, potansiyel olarak enzim testleri ve moleküler veya genetik testler de dahil olmak üzere çeşitli testler kullanılarak teşhis doğrulanır.Ailesinde öyküsü olanlarda, Fabry hastalığı (açıklanamayan gastrointestinal semptomlar, ekstremite ağrısı, böbrek hastalığı, inme veya bir veya daha fazla aile üyesinde kalp hastalığı) düşündürenlerde tüm ailenin taranması yararlı olabilir.

Enzim Testi

• Fabry hastalığına sahip olduğundan şüphelenilen erkeklerde, beyaz kan hücrelerinde veya lökositlerdeki alfa-Gal A enzim aktivitesi seviyesini belirlemek için kan alınabilir.
• Çoğunlukla kalbi veya Fabry hastalığının kalp varyantını içeren bir Fabry hastalığına sahip hastalarda, lökosit alfa-Gal A aktivitesi genellikle düşüktür, ancak saptanabilir, ancak klasik Fabry hastalığına sahip hastalarda enzim aktivitesi saptanamayabilir.
• Bu enzim testi, mutasyona uğramış genin sadece bir kopyasına sahip kadınlarda Fabry hastalığı vakalarının yaklaşık yüzde 50'sini tespit etmeyecek ve Fabry hastalığının varyantları olan erkeklerde vakaları tespit edemeyecektir. Bu nedenle, kadınlarda, Fabry varyant erkeklerde ve çeşitli başka klinik senaryolarda genetik test önerilmektedir.

Genetik test

• Erkeklerde ve kadınlarda Fabry hastalığının teşhisini doğrulamak için mutasyonlar için alfa-Gal A geninin analizi gerçekleştirilir.
• Rutin genetik analiz, anormal alfa-Gal A aktivitesine sahip erkek ve kadınların yüzde 97'sinden fazlasında bir mutasyon veya sekans varyantını tespit edebilir.
• Bugüne kadar, alfa-Gal A genindeki yüzlerce farklı mutasyon bulundu.

Biyopsi

• Fabry hastalığıyla ilişkili kalp problemleri olan kişilerde genellikle kalp biyopsisi gerekli değildir. Ancak, bu bazen kalbin sol ventrikülüyle ilgili problemler olduğunda ve tanı bilinmediğinde yapılabilir. Bu durumlarda, patologlar hücresel düzeyde glikosfingolipid biriktirme belirtileri ararlar.
• Bazı durumlarda, deri veya böbrekler gibi başka dokularda biyopsi yapılabilir.

Görüntüleme

• Bazen sinir sistemi ile ilgili problemlerden dolayı özellikle Fabry hastalığına dikkat çeken insanlar için bir beyin MRG'si gerçekleştirilir. Bu gibi durumlarda, MRG eski bir inme veya diğer anormalliklere dair kanıt gösterebilir.

tedavi

Enzim Replasman Tedavisi

Alfa-galaktosidaz A (alfa-Gal A), Fabry hastalığı olan hastalarda eksik olan enzimdir ve hastalığa sahip hastaların tedavisi, esas olarak bu eksik veya eksik enzimin değiştirilmesini içerir.

Klasik Fabry hastalığına sahip erkeklere, genellikle çocukluktan başlayarak veya semptomlar henüz başlamadığında bile teşhis konduktan hemen sonra enzim replasman tedavisi verilir.

Atipik Fabry hastalığı olan dişi taşıyıcılar ve erkekler veya katı düzeyde bir enzim aktivitesi korunmuş olan daha yeni başlayan Fabry hastalığı tipleri, Fabry hastalığı klinik olarak şekillenmeye başlarsa, yani enzimin azalması durumunda enzim değişiminden yararlanabilir aktivite kalbi, böbrekleri veya sinir sistemini etkiler. Çağdaş kılavuzlar, diğer tipik Fabry semptomlarının yokluğunda bile, Fabry hastalığına atfedilebilen böbrek, kalp veya merkezi sinir sistemi hasarı olduğuna dair kanıtlar bulunduğunda, enzim replasmanının göz önünde bulundurulması gerektiğini ve uygun olduğunu belirtir.

Enzim replasmanı için iki farklı ürün mevcuttur ve her ikisi de çalışmalarda yan yana karşılaştırılmamasına rağmen eşit derecede iyi çalışıyor gibi görünmektedir: agalsidase alfa (Replagal) ve agalsidase beta (Fabrazyme), her biri infüze edilmesi gereken intravenöz ilaçlar iki hafta.

Pediatrik kılavuzlar, Fabry hastalığı olan çocuklarda erken enzim replasman tedavisinin önemini vurgulayarak, böyle bir tedavinin yetişkinlikten önce klasik Fabry hastalığı olan erkeklerde, semptomlar göstermeseler bile düşünülmesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Diğer Tedaviler

Fabry hastalığı olan kişiler, böbrekleri, kalbi ve sinir sistemi ile ilgili problemlerin yanı sıra dokulara Fabry hastalığı kaynaklı hasarın diğer komplikasyonları için tedavi alırlar.

Migalastat (Galafold) adlı yeni bir ilacın, Fabry hastalığının seyrinin bazı yönlerinde “uygun” mutasyonlara sahip hasta alt grubunda yardımcı olduğu gösterilmiştir. İlaç, vücudun kendi işlevsiz alfa-Gal A enzimini dengeleyerek çalışır, lizozomun yolunu bulmasına yardımcı olur ve uygun mutasyonları olan hastalarda daha normal çalışır. Galafold, Fabry hastalığına sahip bazı kişilerde faydalı olduğu gösterilen ilk oral ilaçtır ve 10 Ağustos 2018'den itibaren FDA, Fabry hastalığına uygun hastalar için Galafold'u sonunda onaylamıştır. Bir kişinin kusurlu enziminin Galafold tarafından yardım edilip edilemeyeceğini belirleyen bir test vardır.

DipHealth'den Bir Kelime

Fabry hastalığının çok nadir olduğunu bilmek önemlidir, ancak çok çeşitli spesifik olmayan belirti ve semptomlar göz önüne alındığında sıklıkla yanlış tanı konur. Fabry hastalığı çok nadir olduğu için doktorlar rutin uygulamalarda hemen düşünmeyebilir.

Aşağıdaki satırlar boyunca eski bir atasözü vardır: toynakları duyduğunuzda, zebraları değil, atları düşünün. Amerikan tıbbi argoda zebra, basit, daha yaygın bir tanı da uyduğunda egzotik bir tanı koymak anlamına gelir. Fabry hastalığı olan hastalarda, başlangıçta yanlış tanı konması veya başka bir durumu olan iki kişinin yaygın olması şaşırtıcı değildir. Konuyla ilgili araştırmalarda Fabry hastalığı olan hastalarda başlangıçta göz önünde bulundurulan çok çeşitli teşhisler bildirilmiştir.

Bu sayfa faydalı oldu mu? Geri bildiriminiz için teşekkürler! Endişelerin neler? Makale Kaynakları

• Hopkin RJ, Jefferies JL, Laney DA, vd. Fabry hastalığı olan çocukların yönetimi ve tedavisi: Amerika Birleşik Devletleri merkezli bir bakış açısı. Mol Genet Metab. 2016; 117:104–113.
• Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, vd. Fabry hastalığı yeniden gözden geçirildi: Yetişkin hastalar için tedavi ve tedavi önerileri. Mol Genet Metab. 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R. Fuller M, Clarke LA, vd.Fabry hastalığı mı? Genet Med. 2016;18(12):1181-1185.